Ở Thành phố New York, cựu sát thủ John Wick chuẩn bị trả thù Hội đồng Tối cao (High Table) trong khi trốn bên dưới hệ thống cống ngầm cùng với Vua Ăn Mày (Bowery King). Anh đến Morocco và giết chết Trưởng lão (Elder), người đứng đầu Hội đồng Tối cao. Hầu tước Vincent de Gramont, một thành viên cấp cao trong Hội đồng, cho rằng Winston đã thất bại trong việc giết John nên đã thu hồi chức vụ quản lý của ông, phá hủy khách sạn Continental, và hành quyết Charon. Vincent sau đó cử Caine - một sát thủ bị mù đã giải nghệ - đi truy sát John, hắn đe dọa sẽ giết con gái của Caine nếu Caine từ chối. John ẩn náu trong khách sạn Continental ở Osaka, được quản lý bởi bạn cũ của anh là Koji Shimazu. Lực lượng của Hội đồng Tối cao cùng với Caine đến nơi để kiểm tra khách sạn. Koji và thuộc hạ của ông muốn bảo vệ John nên cả hai phe đã xảy ra giao chiến dữ dội. John tiêu diệt được nhiều sát thủ, chạm trán Caine trong giây lát và chạy thoát thành công. Lúc này một thợ săn tiền thưởng có biệt danh Mr. Nobody vẫn luôn theo dõi John. Koji cố gắng ngăn cản Caine, Caine miễn cưỡng giết chết Koji và tha mạng cho Akira Shimazu, con gái của Koji. John trở về New York và gặp Winston tại ngôi mộ của Charon. Winston khuyên John hãy thách Vincent đấu tay đôi theo Luật Xưa của Hội đồng Tối cao. Chiến thắng sẽ giúp John không còn bị ràng buộc với Hội đồng, nhưng để có cơ hội thách đấu thì anh phải đại diện cho một gia tộc tội phạm. John sau đó tìm đến tổ chức tội phạm Ruska Roma toạ lạc tại Berlin, Đức mà năm xưa anh từng gắn bó để xin gia nhập lại. Người em gái nuôi Katia chấp nhận John với điều kiện anh phải giết được Killa Harkan, kẻ đã sát hại người ba của cô. Ở Berlin, John đối mặt với Harkan tại hộp đêm của hắn. Caine và Mr. Nobody giúp John tiêu diệt thuộc hạ của Harkan, và John đã giết chết Harkan. Ở Paris, John và Vincent thỏa thuận về thể lệ giao đấu, cả hai sẽ đấu bằng súng lục ở Nhà thờ Sacré-Cœur vào lúc bình minh. Nếu John thắng thì anh sẽ được tự do, Winston sẽ được khôi phục chức vụ quản lý trong khách sạn Continental được xây dựng lại. Nhưng nếu John đến trễ thì cả anh và Winston sẽ bị hành quyết. Hầu tước không muốn John đến đúng giờ nên đã treo thưởng 26 triệu USD cho ai giết được John, khiến nhiều sát thủ tấn công anh. John vất vả chiến đấu vượt qua bọn sát thủ và đến nhà thờ kịp lúc. Vincent buộc Caine thay hắn đấu súng với John. Trong trận đấu, mặc dù John bị trọng thương nhưng anh vẫn có thể bắn chết Vincent khi hắn bước ra định kết liễu anh. John đã giành chiến thắng, anh và Caine đều được tự do khỏi Hội đồng Tối cao, và Winston được khôi phục chức vụ. John nhớ lại cuộc đời mình và hình ảnh người vợ quá cố Helen trước khi gục ngã ngay tại bậc thang của nhà thờ. Một thời gian sau, ở New York, Winston và Vua Ăn Mày nói lời tạm biệt trước ngôi mộ của John, nằm bên cạnh mộ của Helen. Trong cảnh After Credit, Caine trở lại Paris để đoàn tụ với con gái ông, đúng lúc đó Akira xuất hiện với con dao trên tay chuẩn bị giết ông để trả thù cho ba cô, Koji Shimazu.
Bình luận phim Sát Thủ John Wick: Phần 4