Sau khi lấy được Viên đá Sức mạnh, một trong sáu Viên đá Vô cực từ hành tinh Xandar, Thanos cùng các con nuôi - Ebony Maw, Cull Obsidian, Proxima Midnight và Corvus Glaive - tấn công tàu Statesman đang chở theo những cư dân tị nạn Asgard, sát hại một nửa số người ở đây. Thanos tra tấn Thor nhằm buộc Loki giao nộp Viên đá Không gian ẩn chứa trong khối Tesseract. Hulk cố gắng ngăn cản nhưng cũng bị Thanos đánh bại chóng vánh. Heimdall trong lúc thoi thóp đã kịp sử dụng sức mạnh của cầu Bifröst để đưa Hulk trở về Trái Đất, rồi ông bị Thanos phát hiện và đâm chết,. Loki giả vờ đầu hàng hòng giết Thanos, để rồi chịu chung kết cục với Heimdall. Thanos sau đó phá hủy con tàu để Thor trôi dạt ngoài vũ trụ. Hulk rơi xuống Thánh đường Sanctum Sanctorum ở Thành phố New York và biến trở lại thành Bruce Banner. Anh cảnh báo Doctor Strange và Wong về kế hoạch tiêu diệt sự sống một nửa vũ trụ của Thanos, và họ gọi Tony Stark đến trợ giúp. Ngay sau đó, Ebony Maw và Cull Obsidian dùng tàu không gian tấn công New York nhằm trấn lột Viên đá Thời gian của Strange. Spider-man, tức Peter Parker cũng xuất hiện và tham chiến bảo vệ New York (mặc dù công việc đòi hỏi Spider-man phải ở lại New York), nhưng Hulk thì không chịu ra mặt dù Banner cố năn nỉ. Do không lấy được Viên đá Thời gian, Maw bắt Strange lên tàu của hắn. Stark và Parker lần theo dấu Strange lên tàu Maw. Nghĩ rằng Thor đã chết, Banner cố liên lạc với Steve Rogers tìm sự trợ giúp, còn Wong ở lại để tiếp quản bảo vệ Thánh đường. Tại Edinburgh, Vision và Wanda Maximoff bị Corvus Glaive và Proxima Midnight phục kích để lấy cắp Viên đá Tâm trí trên trán Vision. Vision bị đâm xuyên người khiến anh gần như mất khả năng chiến đấu, hoàn cảnh ngặt nghèo dồn Wanda vào đường cùng. Trước khi Wanda dùng đòn phép quyết tử với bọn họ, thì Rogers, Natasha Romanoff và Sam Wilson bất ngờ xuất hiện đánh bị thương Corvus và Proxima, buộc chúng phải rút lui. Rogers đưa vợ chồng Vision & Wanda quay về căn cứ của đội Avengers, hội ngộ James Rhodes và Banner. Romanoff cho biết hiện tại không thể liên lạc với Clint Barton và Scott Lang vì họ đang chịu án quản thúc tại gia. Rogers gợi ý mọi người đưa Vision đến vương quốc Wakanda để nhờ trợ giúp tháo Viên đá Tâm trí ra khỏi trán anh mà không làm tổn hại đến anh. Nhóm Vệ binh dải Ngân Hà tìm thấy Thor khi họ bắt được tín hiệu khẩn cấp từ tàu Statesman. Thor đoán Thanos sẽ tìm đến Viên đá Hiện thực nằm trong tay Collector ở Knowhere. Vì vậy, các anh hùng chia ra làm hai nhóm: Thor, Rocket và Groot tới hành tinh Nidavellir để lấy vũ khí có thể giết được Thanos. Nhưng khi tới nơi, họ mới biết nơi này đã gần như bị bỏ hoang hoàn toàn, chỉ còn một người Dwarf sống sót duy nhất là tộc trưởng Eitri. Nguyên do trong lúc nhà Odin đang bận nội chiến ở Asgard, không có ai bảo vệ Nidavellir, và Thanos đã thừa cơ ép họ chế tạo Găng tay Vô Cực cho hắn. Thanos bội tín, tàn sát cả chủng tộc Dwarf, ngoại trừ Eitri chỉ bị chặt tay. Do đó, Thor, Rocket và Eitri đã hợp sức tạo ra vũ khí như Thor mong muốn là chiếc rìu Stormbreaker, với cán rìu được làm bằng cánh tay của Groot. Peter, Gamora, Drax và Mantis tới Knowhere với hi vọng nhanh tay hơn Thanos. Nhưng tại đây, Thanos đã dàn dựng ảo ảnh bao trùm cả khu vực bằng Viên đá Thực tại mà hắn lấy được từ trước, qua đó phục kích cả đội và bắt cóc Gamora về tàu của mình. Biết Gamora nói dối mình không tìm thấy Viên đá Linh hồn, Thanos doạ giết Nebula, người đã bị bắt sau khi mưu sát hắn không thành. Gamora đành phải khai ra vị trí của viên đá là hành tinh Vormir và dẫn đường cho hắn đến nơi. Tại đây, họ gặp thủ hộ của Viên đá Linh hồn là Red Skull và biết được rằng ai muốn có viên đá phải mất đi người mà mình thật lòng yêu thương. Thanos đành ném Gamora xuống vực sâu để có được viên đá. Nebula sau khi trốn thoát đã gửi một tín hiệu cho Mantis rằng cô sẽ gặp nhóm Vệ binh dải Ngân Hà ở Titan, hành tinh chết đã từng là quê hương của Thanos. Sau khi giết Maw, Stark, Parker và Strange cũng đến Titan và gặp Quill, Drax và Mantis, và họ cùng nhau bàn kế hoạch tháo Găng tay Vô cực ra khỏi tay Thanos. Strange dùng Viên đá Thời gian để xem trước mười bốn triệu sáu trăm linh năm (14.000.605) tương lai khả thi của cuộc chiến với Thanos, nhưng anh thấy chỉ có một kết quả chiến thắng. Sau khi lấy được Viên đá Linh hồn, Thanos trở về Titan đến tận nơi Strange đang giữ đá thời gian, tiết lộ động cơ là để cứu vũ trụ khỏi nguy cơ bị diệt vong vì sự bùng nổ dân số như đã xảy ra làm diệt vong Titan. Ngay sau đó, các siêu anh hùng phục kích và khống chế thành công Thanos, dù rất chật vật. Stark và Parker gần tháo được Găng tay Vô cực ra khỏi tay Thanos đang bị Mantis thôi miên, nhưng Quill sau khi biết Gamora đã chết liền tức giận đấm liên tiếp vào mặt Thanos, vô tình giúp hắn bừng tình. Thanos dễ dàng đánh bại cả đội và đâm Stark trọng thương. Strange đầu hàng, giao nộp Viên đá Thời gian cho Thanos đổi mạng Stark. Thanos theo giao kèo nhận được đá, hắn teleport đến Wakanda vì đá tâm trí đang ở đó. Đội quân của Thanos tấn công Wakanda, và đội Avengers cùng người dân ở đây hợp sức chiến đấu để phòng thủ. Khi bất lợi nghiêng dần về phía các anh hùng, Thor, Rocket và Groot xuất hiện kịp thời bằng năng lực triệu hồi cầu Bifrost của rìu Stormbreaker. Nhưng nhân lúc Wanda bị nhử ra tiền tuyến, Corvus Glaive phục kích phòng thí nghiệm của Shuri, khiến Vision lại bị đẩy vào chiến trường. 3 đứa con nuôi của Thanos gồm Midnight, Obsidian và Glaive lần lượt tử trận, song Thanos xuất hiện sau đó và đánh bại lần lượt các thành viên đội Avengers đang trong vô vọng. Wanda phá hủy Viên đá Tâm trí khiến Vision bị tan xác theo, nhưng Thanos đã sử dụng Viên đá Thời gian để đảo ngược sự việc đó rồi tháo Viên đá Tâm trí còn nguyên vẹn, giết chết Vision lần thứ hai và thu thập đủ sáu Viên đá Vô cực. Sau đó, Thor bất ngờ tấn công ném rìu Stormbreaker trúng ngay ngực Thanos. Thor đang tra tấn Thanos để trả thù cho bạn anh (Heimdall), nhưng hắn vẫn còn thoi thóp và cà khịa Thor vì không nhắm vào đầu hắn. Thanos búng ngón tay, kích hoạt sức mạnh của cả sáu viên đá rồi bỏ trốn, mặc dù sức mạnh của các viên đá cùng được kích hoạt khiến cả chiếc găng tay lẫn nửa cơ thể bên trái hắn bị tổn thương nặng. Sự sống của một nửa số sinh vật trong vũ trụ lần lượt bị tiêu diệt. James Bucky Baes, một nửa dân số Wakanda, T'Challa, Groot, Wanda, Wilson, Mantis, Drax, Quill, Strange và Parker lần lượt hoá thành tro bụi. Stark và Nebula là những người còn sống sót trên Titan, trong khi ở Wakanda chỉ còn lại Banner, M'Baku, Okoye, Rhodes, Rocket, Rogers, Romanoff và Thor. Về phần mình, sau khi búng tay, Thanos thấy mình tạm thời được dịch chuyển vào không gian của Viên đá Linh hồn và gặp lại Gamora lúc nhỏ. Hắn nói với cô bé rằng mình đã làm được, nhưng với cái giá là mọi thứ. Rồi hắn đến một hành tinh yên bình, ngồi sửa chữa lại các vết thương trên người. Trong phần cảnh hậu danh đề, hàng loạt vụ tai nạn xe hơi và máy bay xảy ra do người lái tan biến. Nick Fury và Đặc vụ Maria Hill cũng trở thành nạn nhân, nhưng Fury trước khi tan biến đã kịp gửi một tín hiệu khẩn cấp cho Carol Danvers / Captain Marvel.
Bình luận phim Avengers: Cuộc Chiến Vô Cực